Пепстатин А

Основним патологічним механізмом виразки шлунка є пошкодження захисного бар’єру слизової оболонки шлунка та дисбаланс травлення шлункової кислоти/пепсину. Пепсин виділяється основними клітинами шлунка і активується як пепсин в середовищі шлункової кислоти (pH<4). The latter can degrade proteins in food, but excessive activation can also digest the gastric mucosa itself, leading to ulcer formation. Research has shown that the activity of gastric protease is positively correlated with the severity of ulcers, and inhibiting its activity is one of the key strategies for treating gastric ulcers. It has extremely strong inhibitory activity against gastric protease, with an IC50 value of only 4.5 nM. Rat experiments have shown that oral administration of Pepstatin (0.5-50 mg/kg) can significantly reduce the incidence of pyloric ligation ulcers, and its mechanism is related to direct inhibition of gastric protease activity and reduction of gastric acid damage to gastric mucosa.

Подальші дослідження підтвердили, що пепстатин може підтримувати бар’єрну функцію епітеліальних клітин слизової оболонки шлунка шляхом інгібування деградації білків щільного з’єднання (таких як оклюдин і клаудин), опосередкованої шлунковою протеазою, тим самим зменшуючи пошкодження слизової оболонки, спричинене рефлюксом шлункової кислоти. Незважаючи на те, що пепстатин продемонстрував хорошу противиразкову дію на тваринних моделях, його клінічне застосування все ще стикається з проблемами. З одного боку, пероральна біодоступність природного пепстатину відносно низька, і його стабільність і швидкість всмоктування необхідно покращити за допомогою структурної модифікації або технології наноформування; З іншого боку, тривале -вживання може пригнічувати функцію травлення, тому ефективність і безпека повинні бути збалансовані. В даний час пепстатин частіше використовується як дослідницький інструмент для вивчення механізмів виразки шлунка, а не безпосередньо як клінічний препарат.

ГЕРХ — це хронічне захворювання, спричинене рефлюксом шлункового вмісту в стравохід, що призводить до таких симптомів, як печія та кислотний рефлюкс. Шлункова кислота (pH<2) is the main damaging factor for reflux, but when activated in an acidic environment, gastric protease can break down the mucosal barrier by degrading tight junction proteins and glycoproteins in the esophageal mucosa, leading to deep tissue damage. Research has shown that gastric protease activity is closely related to the severity of GERD and the risk of complications such as Barrett's esophagus. The study in Gastroenterology utilized acetylgastrin (Pepstatin analog) to specifically inhibit gastric protease activity, confirming that gastric protease reflux to the esophageal mucosa can break down the mucosal barrier by degrading occludin and claudin.

Пепстатин Аможе зменшити пошкодження слизової оболонки стравоходу від рефлюксу та сприяти відновленню слизової шляхом інгібування шлункової протеази. Крім того, пепстатин також може пригнічувати індукований рефлюксом апоптоз епітеліальних клітин стравоходу, додатково захищаючи цілісність слизової оболонки. В даний час стандартним лікуванням ГЕРХ є інгібітори протонної помпи (ІПП), але деякі пацієнти погано реагують на ІПП або розвивають резистентність. Комбінація пепстатину А та ІПП може підвищити терапевтичну ефективність завдяки подвійному механізму інгібування секреції шлункової кислоти та блокування активності шлункової протеази, особливо у пацієнтів із рефрактерною ГЕРХ. Крім того, місцеве застосування пепстатину (наприклад, езофагеального гелю) може зменшити системні побічні ефекти та покращити прихильність до лікування.

Патологічними ознаками ЗЗК (включаючи хворобу Крона та виразковий коліт) є аномальна активація імунітету слизової оболонки кишечника та хронічне запалення. Катепсин D — це аспарагінова протеаза, яка активується в слизовій оболонці кишечника пацієнтів із ЗЗК. Він посилює запалення кишечника та пошкодження тканин, сприяючи вивільненню про-запальних цитокінів (таких як IL-6, TNF - ) і апоптозу епітеліальних клітин кишечника. Пепстатин може специфічно пригнічувати активність протеази D, тим самим блокуючи її про-запальний ефект. Експерименти на тваринах показали, що лікування пепстатином може полегшити запалення кишечника у мишей моделі коліту, індукованого DSS, що проявляється зменшенням довжини товстої кишки, зниженням оцінки гістологічного пошкодження та зниженням рівня про{10}}запальних цитокінів. Механізм може бути пов’язаний з інгібуванням активації сигнального шляху NF - κ B і зниженням апоптозу епітеліальних клітин кишечника.

Катепсин D надмірно експресується в різних пухлинах травного тракту, таких як рак шлунка та колоректальний рак. Він сприяє інвазії пухлинних клітин і метастазування шляхом руйнування білків позаклітинного матриксу, таких як колаген і ламінін. Крім того, протеаза D може активувати проангіогенні фактори (такі як VEGF) для сприяння пухлинному ангіогенезу. Пепстатин може блокувати інвазію та метастазування пухлинних клітин шляхом пригнічення активності протеази D. Наприклад, у моделі раку молочної залози лікування пепстатином може значно зменшити кількість метастазів у легенях; У моделях колоректального раку він може пригнічувати ріст пухлини та ангіогенез. Крім того, пепстатин може проявляти проти-пухлинну дію шляхом індукції апоптозу пухлинних клітин (наприклад, підвищення співвідношення Bax/Bcl-2) і пригнічення аутофагії (блокування шляху лізосомальної деградації в поєднанні з E-64d).

Комбінація пепстатину з хіміотерапевтичними препаратами, такими як 5-FU та оксаліплатин, може посилити протипухлинну ефективність завдяки синергічним ефектам. Але необхідно переконатися, що пепстатин лише інгібує пов’язану з пухлиною аспарагінову протеазу і не впливає на нормальну функцію клітин; Довготривале застосування може призвести до того, що пухлинні клітини обходять інгібування шляхом підвищення регуляції інших протеаз, таких як матриксні металопротеїнази; Необхідно розробити системи цільової доставки (такі як наночастинки та ліки, кон’юговані з антитілами), щоб збільшити концентрацію ліків у пухлинних тканинах.