Таблетки ангіотензину II

Після того, як високі концентрації Ang II зв’язуються з рецептором AT1, шлях NF - κ B активується Gq PKC: активація I κ B кінази (IKK) → I κ B деградація фосфорилювання → NF - κ B ядерна транслокація → зв’язування з промоторами генів запалення, індукуючи експресію факторів запалення, таких як TNF -, IL-6, IL-1, MCP-1, ICAM-1, VCAM-1 та молекули адгезії.
У той же час Ang II активує шлях MAPK (ERK1/2, JNK, p38MAPK): через каскадну реакцію Gq Ras Raf він сприяє ядерній транслокації c-Fos і c-Jun, утворює фактор транскрипції AP-1 і синергетично посилює експресію фактора запалення з NF - κ B.

Таблетки ангіотензину IIіндукована експресія молекул адгезії (ICAM-1, VCAM-1) сприяє адгезії моноцитів до ендотелію судин, трансендотеліальній міграції та диференціюванню в макрофаги в пошкоджених тканинах.
Ang II безпосередньо активує макрофаги через рецептори AT1: сприяючи поляризації макрофагів до типу M1 (про-запальний фенотип), вивільняючи TNF - , IL-6, ROS та матриксні металопротеїнази (MMP), подальше пошкодження тканин і активацію фібробластів.

Клітини судинного ендотелію високо експресують рецептори AT1, і активація Ang II пошкоджує ендотеліальні клітини через шлях АФК: зменшуючи вироблення NO, збільшуючи проникність ендотелію, порушуючи функцію ендотеліального бар’єру, що призводить до витоку білка плазми, інфільтрації запальних клітин і формування про{1}}запального мікрооточення.
Після пошкодження ендотелію оголення судинної стінки, активація тромбоцитів і активація системи згортання ще більше посилюють запальну реакцію і прискорюють атеросклероз і фіброз судин.

Висока концентрація (10 ⁻⁸~10 ⁻⁶ моль/л): спорідненість рецептора AT1 (KD=1-5 нМ) набагато вища, ніж афінність рецептора AT2 (KD=50-100 нМ), який переважно активує патологічні сигнали AT1 і сприяє про-запальному та фіброзному пошкодженню;
Низька концентрація (10 ⁻¹²~10 ⁻¹⁰ моль/л): зв’язування з рецептором AT2 є домінуючим, одночасно сприяючи експресії ACE2, збільшуючи виробництво Ang 1-7, активуючи передачу сигналів відновлення AT2/Mas і надаючи регуляторні ефекти відновлення тканин;
Поріг концентрації: 10 ⁻¹¹ моль/л є критичною концентрацією для функціональної трансформації, вище якої концентрація має тенденцію викликати патологічне пошкодження, а нижче концентрації має тенденцію до відновлення та регулювання.

Пошкоджене мікрооточення може динамічно регулювати співвідношення експресії рецепторів AT1, AT2 і Mas, визначаючи функцію Ang II
Патологічний статус (раннє ушкодження/хронічне запалення): висока експресія рецептора AT1, низька експресія рецептора AT2/Mas, Ang II переважно активує AT1, викликаючи запальне пошкодження фіброзу;
Статус відновлення (пізня стадія пошкодження/стадія регенерації): експресія рецептора AT2/Mas значно посилюється (у 5-10 разів), експресія рецептора AT1 знижується, Ang II переважно активує AT2/Mas, ініціюючи сигнали відновлення;
Регуляторний механізм: фактори запалення (TNF - , IL-6) посилюють регуляцію рецепторів AT1 і пригнічують рецептори AT2; Фактори відновлення (IL-10, VEGF, Ang 1-7) посилюють регуляцію рецепторів AT2/Mas та пригнічують рецептори AT1.

Складна регуляторна мережа, утворена шляхом пошкодження локального мікрооточення (фактори запалення, фактори росту, компоненти ECM, парціальний тиск кисню), визначає експресію та зміщення сигналу рецепторів Ang II
Запальне мікрооточення (високий рівень TNF - , IL-1 , низький вміст кисню): підвищує регуляцію AT1, пригнічує AT2/Mas, сприяє активації патологічного сигналу та погіршує травму;
Відновлююче мікрооточення (високий IL-10, VEGF, Ang 1-7, нормоксичний): підвищення регуляції AT2/Mas, інгібування AT1, сприяння активації сигналу відновлення та прискорення регенерації тканин;
Компонент ECM: колаген I (фіброзного типу) підвищує регуляцію рецептора AT1; Колаген III і фібронектин (репараційний тип) посилюють регуляцію рецепторів AT2, утворюючи позитивний зворотний зв’язок на експресію рецепторів ECM.

Рецептори Ang II, особливо GPCR, демонструють зміщення сигналу: один і той самий рецептор може активувати різні сигнальні шляхи вниз за течією залежно від концентрації ліганду, конформації рецептора та мікрооточення.
Зміщення рецептора AT1: висока концентрація Ang II активує Gq/MAPK/NF - κ B (патологічне зміщення); Низькі концентрації Ang II можуть активувати - арестин (захисний зміщення), пригнічувати запалення та протистояти апоптозу;
Зміщення рецептора AT2: під час відновлення мікрооточення, активація рецептора AT2 Gi2/3-PTP/інгібування Hippo (зміщення відновлення); У патологічному мікрооточенні рецептори AT2 можуть активувати невелику кількість MAPK (слабке патологічне зміщення).