Таблетки ботулінічного токсину

Внутрішня стабільність препаратів відноситься до здатностіbотулінtоксинpхворобидля збереження їх структурної цілісності та біологічної активності під час виробництва, обробки та зберігання, що в основному залежить від структурних характеристик молекул токсину та сумісності рецептури. З точки зору молекулярної структури BTX складається з важкого ланцюга (Н-ланцюг) і легкого ланцюга (L-ланцюг), з’єднаних дисульфідними зв’язками.

Сумісність складу є ще одним ключовим фактором, що впливає на внутрішню стабільність. Допоміжні речовини, що додаються в пероральні препарати, такі як кишковорозчинні покриття, підсилювачі всмоктування, наповнювачі та антиоксиданти, можуть порушити структурну стабільність молекул токсину, якщо вони взаємодіють з молекулами токсину. Наприклад, деякі підсилювачі поглинання-на основі поверхнево-активних речовин можуть спричиняти деполімеризацію молекул токсину, тоді як іони металів у наповнювачах можуть каталізувати розрив дисульфідних зв’язків. Крім того, такі фактори, як температура, вологість, світло та вміст кисню в середовищі зберігання, також значно впливають на стабільність препарату.

Середовище з високою температурою та високою вологістю прискорить окислювальну деградацію та денатурацію токсину через поглинання вологи, тоді як світло може пошкодити структуру поліпептидного ланцюга токсину через фотоокислення. Дані доклінічних досліджень показують, що швидкість збереження активності неоптимізованих пероральних препаратів BTX, які зберігаються при кімнатній температурі протягом 3 місяців, становить менше 50%, тоді як швидкість збереження активності протягом 6 місяців за умов охолодження при 2-8 градусах, герметично та захищено від світла може бути збільшено до більш ніж 80%, що повністю доводить важливий вплив середовища зберігання на внутрішню стабільність препарату.

Стабільність шлунково-кишкового середовища є ключовою передумовою дляbотулінtоксинpхворобидосягати цільових тканин і проявляти свій вплив, і його суть полягає в тому, щоб протистояти подвійному пошкодженню середовища шлункової кислоти та кишкової ферментативної системи. Сильне кисле середовище в шлунку (pH 1,5-3,5) змінює конформацію молекул токсину через протонування, руйнує структуру рецептор-зв’язуючого домену ланцюга Н і може каталізувати розрив дисульфідних зв’язків, що призводить до впливу та інактивації активного центру токсину.

Існують суттєві відмінності в толерантності різних серотипів BTX до шлунково-кишкового середовища, що також є важливим фактором, що впливає на стабільність препарату. Серед них структура H-ланцюга BTX типу A є відносно стабільною, і його толерантність до шлункової кислоти та протеаз краща, ніж у інших серотипів, таких як тип B і E. Після інкубації в симульованому середовищі шлунка протягом 2 годин рівень збереження активності BTX типу A становить приблизно 30%, тоді як BTX типу B менше 10%.

В даний час технологія ентеросолюбільного покриття використовується в основному в дослідженнях і розробках для поліпшення екологічної стабільності шлунково-кишкового тракту. Матеріали кишковорозчинного покриття можуть залишатися неушкодженими в кислому середовищі шлунка і починають розпадатися лише при попаданні в середовище тонкої кишки з рН вище 5,5, таким чином уникаючи прямого впливу токсину на кисле середовище та пепсин у шлунку. Деякі препарати також додають інгібітори ферментів (такі як апротинін) як допоміжні речовини для пригнічення деградації токсинів кишковими протеазами та подальшого підвищення рівня збереження активності в шлунково-кишковому середовищі.

Стабільність транспортування in vivo відноситься до здатності BTX підтримувати активність під час транспортування до нервових закінчень тканин-мішеней після того, як він поглинається слизовою оболонкою кишечника в кровообіг. Його основні фактори впливу включають вплив навколишнього середовища крові та швидкість метаболічного очищення токсину. Після потрапляння в кровообіг молекули токсину повинні зіткнутися з численними проблемами, такими як зв’язування з білками плазми та деградація протеази плазми.

Біотрансформація в печінці є ще одним важливим фактором, що впливає на стабільність транспортування in vivo. Молекули токсинів, що потрапляють у печінку, розкладаються на дрібномолекулярні пептиди або амінокислоти протеазами в гепатоцитах. Ці продукти розпаду повністю втрачають свою біологічну активність і більше не можуть блокувати нервову провідність. Доклінічні дослідження показали, що період напів-виведенняbотулінtоксинpхворобистановить приблизно 12-24 години, що значно менше, ніж у лікарської форми для ін’єкцій. Ця різниця значною мірою зумовлена ​​швидшою швидкістю зниження активності перорального препарату під час транспортування in vivo. Крім того, у пацієнтів з печінковою та нирковою недостатністю знижується метаболічна і кліренсна здатність, що може призвести до накопичення токсинів в організмі. Однак накопичені токсини є переважно неактивними фрагментами, що може збільшити ризик імунних реакцій в організмі, а не посилити терапевтичний ефект.

Між різними серотипами BTX існують природні відмінності в стабільності через структурні відмінності, і ця -специфічна стабільність серотипу є основною основою для вибору серотипу при розробці пероральних препаратів. На додаток до відмінностей у шлунково-кишковій переносимості, згаданих раніше, існують значні відмінності в адаптованості до процесів приготування та стабільності при зберіганні між різними серотипами BTX.

Серотип-специфічна стабільність також відображається на сумісності між токсинами та допоміжними речовинами. Тип A BTX має добру сумісність із широко використовуваними кишковорозчинними матеріалами (такими як фталат гідроксипропілметилцелюлози) та підсилювачами всмоктування (такими як жовчні солі) і не спричиняє структурної денатурації через взаємодію. Навпаки, активність BTX типу D, змішаного з деякими підсилювачами всмоктування жовчних солей, зменшується більш ніж на 40% протягом 24 годин.