Основний компонентРозчин октреотиду ацетатуis Octreotide Acetate, an artificially synthesized octapeptide derivative with a chemical structure optimized based on natural somatostatin. Its molecular formula is C ₅₁ H ₇₀ N ₁₀ O ₁₂ S ₂, with a molecular weight of approximately 1019.3 g/mol. Октреотид з’єднує два залишки цистеїну (Cys ² - Cys ⁷) за допомогою дисульфідного зв’язку, утворюючи стабільну циклічну структуру, яка надає йому сильнішу спорідненість до рецепторів і довший період напіврозпаду in vivo (приблизно 1,7-2 години). Ця речовина зазвичай існує у формі ін’єкцій, включаючи готові до застосування ін’єкції, попередньо упаковані в ампули або шприци в концентраціях 50 мкг/мл, 100 мкг/мл, 200 мкг/мл або 500 мкг/мл. Ліофілізований порошок для ін’єкцій також потребує розчинення фізіологічним розчином або спеціальними розчинниками перед використанням із загальними характеристиками 0,1 мг, 0,2 мг або 0,5 мг. Long acting formulations such as microspheres or liposomes can prolong drug release time and reduce dosing frequency.
Форма нашого товару
Октреотид ацетат COA
Октреотиду ацетат є штучно синтезованим октапептидним аналогом соматостатину, який пригнічує секрецію різних гормонів шлунково-кишкового тракту та підшлункової залози, імітуючи фізіологічні ефекти природного соматостатину. As a commonly used peptide drug in clinical practice, its injectable form (Розчин октреотиду ацетату) широко використовується при лікуванні таких захворювань, як акромегалія, нейроендокринні пухлини (такі як карциноїдний синдром, пухлини VIP) і важка діарея. В останні роки кишкова мікробіота стала основним центром метаболізму та імунної регуляції організму, а її механізм взаємодії з ліками став науковою точкою. Октреотид може значно впливати на склад кишкової мікробіоти та її метаболітів (таких як коротколанцюгові жирні кислоти, жовчні кислоти, ліпополісахариди тощо), регулюючи секрецію кишкових гормонів, змінюючи мікрооточення кишечника та безпосередньо впливаючи на метаболічні шляхи мікробів.
Фармакологічні властивості та механізм дії октреотиду ацетату
Хімічна структура препарату та селективність рецепторів
Октреотид є октапептидним похідним природного соматостатину, який стабілізує свій період напіввиведення через циклічну структуру (приблизно 1,5 години для внутрішньовенної ін’єкції та 2-3 години для підшкірної ін’єкції). Його хімічна структура містить неприродні амінокислоти, такі як D-фенілаланін і L-орнітин, що значно підсилює його афінність зв’язування з рецептором соматостатину (SSTR). В організмі людини існує п’ять підтипів SSTR (SSTR1-5), і октреотид має набагато вищу селективність щодо SSTR2 і SSTR5, ніж природний соматостатин. Ця характеристика робить його більш ефективним і стійким у пригніченні секреції гормону росту (GH), глюкагону, інсуліну та шлунково-кишкових пептидів.
Основні фармакологічні ефекти
Октреотид активує SSTR, пригнічує активність аденілатциклази та знижує внутрішньоклітинні рівні цАМФ, тим самим блокуючи сигнальний шлях секреції гормону. Його клінічні показання включають:
Акромегалія: пригнічення надмірної секреції ГР і зменшення об’єму пухлини;
Нейроендокринні пухлини: полегшують карциноїдний синдром (припливи, діарея), діарею, асоційовану з пухлиною VIP, і синдром глюкагономи;
Регуляція функції шлунково-кишкового тракту та підшлункової залози: зменшує екзокринну секрецію підшлункової залози, пригнічує секрецію шлункової кислоти та затримує випорожнення шлунка.
Шляхи метаболізму та виведення
Октреотид в основному виводиться через нирки (близько 30% -40% у вихідній формі), а решта метаболізується через печінку. Його метаболіти (такі як дезамінований октреотид) все ще зберігають деяку біологічну активність, але їх клінічне значення обмежене. Варто зазначити, що на процес метаболізму октреотиду може впливати кишкова мікробіота, утворюючи замкнутий цикл взаємодії лікарської мікробіоти.
Прямий вплив на мікробіоту кишечника
Прямий механізм пригнічення росту бактерій
Харчова конкуренція та пригнічення метаболізму
Октреотид опосередковано обмежує ріст бактерій, пригнічуючи секрецію панкреатичних ферментів і знижуючи доступність поживних речовин (таких як вуглеводи та білки) у кишечнику. Наприклад, у пацієнтів із ракоподібним синдромом октреотид може знизити рН кишечника та пригнічувати проліферацію патогенних бактерій, які потребують лужного середовища, таких як Clostridium perfringens. Крім того, октреотид може безпосередньо інгібувати ключові метаболічні ферменти мікробіоти, такі як - глюкуронідаза, зменшуючи вироблення токсину.
Антибактеріальний пептидний ефект
Деякі дослідження показують, що октреотид може безпосередньо порушувати мембрани бактеріальних клітин, імітуючи функцію антимікробних пептидів господаря, таких як фактори захисту. Наприклад, в експериментах in vitro мінімальні інгібуючі концентрації (МІК) октреотиду проти Staphylococcus aureus і Escherichia coli становили 16 мкг/мл і 32 мкг/мл відповідно, і його механізм дії може бути пов’язаний з руйнуванням ліпідного подвійного шару клітинної мембрани.
Пригнічення бактеріальної адгезії
Октреотид може знижувати експресію молекул адгезії (таких як інтегрини) на поверхні епітеліальних клітин кишечника, зменшуючи колонізацію патогенних бактерій (таких як Helicobacter pylori). На тваринних моделях попереднє-лікування октреотидом значно зменшувало швидкість транслокації кишкової мікробіоти після інфікування сальмонелою.
Клінічні дані: зміни мікробного складу
Пацієнти з нейроендокринними пухлинами
Когортне дослідження пацієнтів із карциноїдним синдромом показало, що після 6 місяців лікування октреотидом співвідношення Firmicutes та Bacteroidetes у кишковій мікробіоті (співвідношення F/B) значно знизилося, тоді як кількість бактерій, що продукують бутират (таких як Roseburia), зменшилася, а відносна кількість умовно-патогенних мікроорганізмів (таких як Enterobacteriaceae) збільшилася. Цей дисбактеріоз мікробіоти може бути пов’язаний із спричиненим октреотидом зниженням перистальтики кишечника та змінами метаболізму жовчних кислот.
Хворі на цироз печінки з портальною гіпертензією
Розчин октреотиду ацетатузазвичай використовується для контролю кровотечі з варикозного розширення вен стравоходу та шлунка. Дослідження виявили, що короткочасне -застосування октреотиду (48 годин) може зменшити різноманітність кишкової мікробіоти, що проявляється зменшенням Bacteroidetes і збільшенням Proteobacteria, що може бути пов’язано з -спричиненою ліками ішемією кишечника та пошкодженням слизового бар’єру.
Перевірка експерименту на тваринах
У моделі миші з ожирінням втручання октреотиду значно зменшило кількість Akkermansia muciniphila (бактерії, що руйнує муцин, позитивно пов’язаної з метаболічним здоров’ям) у кишечнику, одночасно збільшуючи частку бактерій, що продукують ліпополісахариди (LPS), таких як Desulfovibrio. Ці зміни узгоджуються з механізмом, за допомогою якого октреотид пригнічує секрецію муцину та уповільнює перистальтику кишечника.
Непрямий вплив на метаболіти кишкової мікробіоти
Метаболічна регуляція коротколанцюгових жирних кислот (SCFA)
Механізм зменшення утворення SCFA
SCFAs (такі як оцтова кислота, пропіонова кислота та масляна кислота) є основними продуктами харчових волокон, ферментованих кишковою мікробіотою, з функціями проти-запальної, імунної регуляції та підтримки цілісності кишкового бар’єру. Октреотид пригнічує утворення SCFA такими шляхами:
Інгібування здатності мікробів до ферментації: октреотид зменшує секрецію ферментів підшлункової залози, знижує доступність зброджуваних вуглеводів (таких як крохмаль і целюлоза) у кишечнику та безпосередньо обмежує постачання субстрату для виробництва SCFA мікробним співтовариством.
Зміна мікробного складу: індуковане октреотидом зменшення кількості бактерій, що продукують бутират (таких як Faecalibacterium prausnitzii), призводить до зниження виробництва бутирату. У пацієнтів з карциноїдним синдромом концентрація масляної кислоти в калі знизилася на 30-40% через 6 місяців лікування октреотидом.
Інгібування деградації муцину: зменшення кількості бактерій, що деградують муцин, таких як Akkermansia muciniphila, знижує ефективність використання муцину хазяїна як замінного джерела вуглецю, що додатково пригнічує утворення SCFA.
Клінічне значення зниження SCFA
Дефіцит SCFA пов'язаний з різними захворюваннями, включаючи:
Пошкодження кишкового бар’єру: масляна кислота є основним джерелом енергії для епітеліальних клітин товстої кишки, і її зменшення може призвести до зниження експресії білків щільного з’єднання (таких як Occludin і ZO-1), збільшуючи проникність кишечника.
Посилення запальної відповіді: SCFA пригнічує сигнальний шлях NF - κ B шляхом активації зв’язаного з G-білком рецептора (GPR41/43), що може сприяти системній запальній відповіді, індукованій ЛПС.
Метаболічні розлади: пропіонова кислота може регулювати апетит через кишково-мозкову вісь, і її зниження може посилити шлунково-кишкові симптоми, викликані октреотидом, такі як здуття живота та раннє відчуття насичення.
Регуляція обміну жовчних кислот (ЖК).
Механізм зміни циклу БА
Жовчні кислоти є кінцевими продуктами метаболізму холестерину, які змінюються кишковою мікробіотою з утворенням вторинних жовчних кислот, таких як дезоксихолева кислота та літохолева кислота. Октреотид впливає на метаболізм БК такими шляхами:
Пригнічення секреції жовчі: октреотид пригнічує секрецію холецистокініну (ХЦК), зменшує випорожнення жовчного міхура та призводить до зниження концентрації первинних жовчних кислот (таких як холєва кислота та хенодезоксихолева кислота) у кишечнику.
Зміна активності ферментів метаболізму жовчних кислот у мікробіоті: октреотид може знижувати експресію 7 - дегідроксилази (відповідальної за перетворення первинних жовчних кислот у вторинні жовчні кислоти) у кишечнику, зменшуючи вироблення дезоксихолевої кислоти. В експериментах на тваринах застосування октреотиду зменшило частку вторинних жовчних кислот у калі з 60% до 35%.
Активація рецептора фарнезолу X (FXR): первинні жовчні кислоти (такі як жовчні кислоти) є природними лігандами FXR, і їх зменшення може пригнічувати синтез жовчних кислот у печінці через вісь FXR-FGF15/19, утворюючи регуляцію негативного зворотного зв’язку.
Клінічне значення метаболічних змін БА
Порушення обміну речовин БА пов'язане з такими захворюваннями:
Порушення всмоктування ліпідів: дефіцит жовчних кислот призводить до недостатньої емульгації жиру, що може загострити діарею та недоїдання, спричинені октреотидом.
Підвищений ризик ураження печінки: вторинні жовчні кислоти (такі як дезоксихолева кислота) мають цитотоксичність, і їх зменшення може зменшити ризик індукованого жовчною кислотою-апоптозу гепатоцитів; Але накопичення первинних жовчних кислот може сприяти фіброзу печінки через активацію FXR.
Загострений дисбактеріоз мікробіоти: БК є важливою сигнальною молекулою, яка регулює склад мікробіоти, і її пропорційні зміни можуть додатково сприяти поширенню умовно-патогенних мікроорганізмів (таких як Enterobacteriaceae).
Ліпополісахариди (ЛПС) і регуляція запалення
Механізм підвищення продукції ЛПС
ЛПС є основним компонентом клітинної стінки грамнегативних бактерій, і його вивільнення в кровотік може викликати системні запальні реакції. Октреотид може підвищувати рівень LPS наступними шляхами:
Пошкодження кишкового бар’єру: октреотид пригнічує секрецію муцину та виробництво SCFA, послаблює фізичний бар’єр (наприклад, шар слизу) і хімічний бар’єр (наприклад, антимікробні пептиди) кишечника та сприяє транслокації ЛПС.
Мікробний дисбактеріоз: відносна кількість бактерій, що продукують ЛПС (таких як Enterobacteriaceae і Bacteroidetes), індукованих октреотидом, збільшується, безпосередньо збільшуючи виробництво ЛПС. У пацієнтів із цирозом печінки лікування октреотидом підвищує концентрацію ЛПС у крові на 20–30 %.
Імуносупресія: октреотид послаблює здатність організму-господаря очищати ЛПС шляхом пригнічення експресії Toll-подібного рецептора 4 (TLR4), утворюючи порочне коло «високого рівня ЛПС, низького кліренсу».
Клінічне значення підвищення ЛПС
Підвищений рівень ЛПС пов'язаний з такими ускладненнями:
Синдром системної запальної відповіді (SIRS): у пацієнтів з нейроендокринними пухлинами,розчин октреотиду ацетатуіндукована транслокація ЛПС може посилити такі симптоми, як почервоніння та діарея.
Інсулінорезистентність: LPS перешкоджає передачі сигналу інсуліну шляхом активації шляху IKK /NF - κ B, що може частково протидіяти гіпоглікемічному ефекту октреотиду (хоча сам октреотид безпосередньо не регулює рівень глюкози в крові).
Ураження печінки: вісь LPS-TLR4 активує клітини Купфера, вивільняючи про-фактори запалення, такі як TNF - та IL-6, прискорюючи процес фіброзу печінки.
Популярні Мітки:
