Цетрорелікс таблетки

1. Передумови досліджень і розробок

Відкриття цетрореліксу стало результатом прориву в фундаментальних дослідженнях гонадотропін-рилізинг-гормону (GnRH). У 1971 році команда Шаллі успішно виділила та охарактеризувала декапептидну структуру нативного GnRH, заклавши основу для подальшої розробки аналогів. Рання клінічна практика покладалася на агоністи GnRH, які демонстрували початковий ефект спалаху-гормону та не задовольнили потребу у швидкому придушенні сплеску ЛГ. Тим часом антагоністи GnRH першого- та другого-поколінь були клінічно обмежені серйозними побічними ефектами, такими як набряк і гіперчутливість через вивільнення гістаміну. На цьому фоні антагоністи GnRH третього-покоління з високою активністю та мінімальними побічними ефектами стали центром досліджень.

2. Молекулярне відкриття та оптимізація структури (1988–1990)

У 1988 році команда під керівництвом нобелівського лауреата Шаллі розпочала розробку нових антагоністів GnRH. У 1990 році Боксер та ін. в Університеті Тулейна (США) вперше синтезував цетрореліксум, синтетично модифікований декапептид, що містить п’ять не-природних D-амінокислот, що помітно підвищило спорідненість рецепторів і метаболічну стабільність. Завдяки численним раундам заміни амінокислот дослідницька група повністю усунула побічні ефекти,-пов’язані з вивільненням гістаміну, зберігаючи потужну конкурентну антагоністичну активність щодо рецепторів ГнРГ гіпофіза, забезпечуючи швидке та оборотне пригнічення секреції ЛГ і ФСГ. Доклінічні дослідження підтвердили його безпечне та ефективне пригнічення секреції гонадотропіну на різних моделях тварин, що відкриває шлях для клінічних випробувань.

4. Розвивальне значення та академічна цінність

1. Розчинність і кислотно-основні властивості

Цетрорелікс таблеткимає низьку розчинність у воді (приблизно 2,0 мг/мл), добре розчинний у ДМСО (розчинність збільшується при нагріванні) і слабо розчинний у метанолі. Оптимізація рецептури за допомогою допоміжних речовин покращує розчинення in vivo та стабільність всмоктування таблеток. З pKa ≈ 9,82 це слабоосновний поліпептид з оптимальною стабільністю в діапазоні pH 5–8. Він існує як цвіттеріон у нейтральних умовах зі швидкістю зв’язування з білками плазми приблизно 86%.

2. Характеристики стабільності та деградації

Він чутливий до світла, тепла, сильних кислот і сильних лугів, тому потребує зберігання в холодильнику при температурі 2–8 градусів у -захищеному від світла герметичному контейнері. Як лікарська речовина, так і таблетки мають термін придатності до 3 років. Водні розчини стабільні протягом 21 дня при рН 7,0 і кімнатній температурі; Швидкий гідроліз відбувається при високій температурі (100 градусів) або екстремальних умовах рН, деградація становить приблизно 15% протягом 30 хвилин. D-амінокислоти в структурі значно підвищують стійкість до ферментативного гідролізу, з толерантністю до хімотрипсину, пронази та інших ферментів понад 50 годин, що значно перевищує нативний GnRH та агоністи.

3. Хімічні характеристики таблетованої форми

Він використовує ацетатну сіль як активний інгредієнт у поєднанні з допоміжними речовинами, включаючи мікрокристалічну целюлозу, лактозу та стеарат магнію, для забезпечення однорідного вмісту, швидкого розпаду та стабільного перорального всмоктування. У препараті відсутні бічні ланцюги,-що вивільняють гістамін, що усуває ризик гіперчутливості ранніх антагоністів. Швидке всмоктування після перорального прийому призводить до біодоступності, порівнянної з ін’єкційними препаратами, з оборотною дією та відсутністю десенсибілізації рецепторів, що відповідає клінічним потребам у швидкому придушенні викидів ЛГ та гнучкому регулюванні циклу.

Джерела інформації: Engel J, Reissmann T. Cetrorelixum, потужний антагоніст LHRH-: хімія, фармакологія та клінічні дані.Арцнайм Форш. 1999;49(8):697–705. Національне управління медичної продукції. Стандарт реєстрації лікарських засобів для цетрореліксу. 2023.